ИНСТРУКЦИЯ

ПОМЕДИЦИНСКОМУПРИМЕНЕНИЮЛЕКАРСТВЕННОГОПРЕПАРАТА

АТОРВАСТАТИН

Регистрационный номер: ЛП-007355

Торговое наименование препарата: АТОРВАСТАТИН

 ,

Международное непатентованное наименование: Аторвастатин

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав на одну таблетку:

Действующее вещество: аторвастатина кальция тригидрат 10,85 мг, 21,70 мг, 43,40 мг (в пересчете на аторвастатин – 10,0 мг, 20,0 мг, 40,0 мг).

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), лактозы моногидрат, кальция карбонат, кросповидон, карбоксиметилкрахмал натрия, гипролоза, магния стеарат.

Состав оболочки: [Сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу, гипролозу, тальк, титана диоксид, или гипромеллоза, тальк, гипролоза, титана диоксид].

Описание: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: гиполипидемическое средство – ГМГ КоА-редуктазы ингибитор

КодАТХ: С10АА05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат – предшественник стероидов, включая холестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС- ЛПВП).

Аторвастатин снижает концентрацию ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ- КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число «печеночных» рецепторовЛПНПнаповерхностиклеток,чтоприводиткусилениюзахватаикатаболизма ХС-ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией,устойчивойктерапиидругимигиполипидемическимисредствами. Аторвастатинвдозахот10мгдо80мгснижаетконцентрациюХСна30-46%,ХС-ЛПНП

–на41-61%,апо-В–на34-50%иТГ–на14-33%.Результатытерапиисходныупациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемииисмешаннойгиперлипидемией,втомчисле,упациентовссахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концентрациюХС-ЛПВП.Упациентовсдисбеталипопротеинемиейаторвастатинснижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIa и IIb по классификации Фредриксона среднеезначениеповышенияконцентрацииХС-ЛПВПприлеченииаторвастатином(10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7 % и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29-44 % и 37-55 %, соответственно. Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертностьна16%после16-недельногокурса,арискповторнойгоспитализациипоповоду стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26 % (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (MIRACL)). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).

Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»). Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

Профилактикасердечно-сосудистыхосложнений

Аторвастатинвдозе10мгснижаетотносительныйрискразвитиякоронарныхосложнений (ишемической болезни сердца (ИБС) с летальным исходом и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) на 36 %, общие сердечно-сосудистые осложнения на 29 %, фатальный и нефатальныйинсультна26 %(исследованиеаторвастатинаупациентовсАГифакторами риска (ASCOT LLA)).

Сахарныйдиабет

У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает относительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений (фатальный и нефатальный ИМ, безболеваяишемиямиокарда,летальныйисходврезультатеобостренияИБС,нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) на 37 %, ИМ (фатальный и нефатальный) на 42 %, инсульт (фатальный и нефатальный) на 48 % вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа (CARDS)).

Атеросклероз

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4 % за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).

Повторныйинсульт

Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатальногоинсультаупациентов,перенесшихинсультилитранзиторнуюишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина (SPARCL)), на 16 % по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.

Вторичнаяпрофилактикасердечно-сосудистых осложнений

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает относительный риск развития больших сердечно-сосудистых событий на 22 %, нефатальногоИМ (не связанного с процедурамиреваскуляризации) на22%,фатальногоинефатального инсульта на 25 % (сравнение высокоинтенсивной терапии аторвастатином и терапии умеренной интенсивности у пациентов с ИБС (по данным исследования TNT)).

Фармакокинетика

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, время достижения его максимальной концентрации (ТСmах) в плазме крови составляет 1-2 ч. У женщин максимальнаяконцентрацияаторвастатина(Сmах)на20%выше,аплощадьподкривой

«концентрация-время» (AUC) – на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатинавформетаблетоксоставляет95-99%посравнениюсаторвастатиномввиде раствора. Абсолютная биодоступность – около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочкежелудочно-кишечноготрактаи/илипри«первичномпрохождении»черезпечень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 %, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmахи AUC), однако снижениеХС-ЛПНПсходностаковымприприемеаторвастатинанатощак.Несмотрянато, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmахи AUC, примерно, на 30 %), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов р-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА- редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазыпроисходитзасчетдействияактивныхциркулирующихметаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент СYР3А4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременномприемеэритромицина,которыйявляется ингибиторомэтогоизофермента. Исследованияinvitroтакжепоказали,чтоаторвастатинявляетсяслабымингибиторомизофермента СYР3А4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрациювплазмекровитерфенадина,который метаболизируется,главнымобразом, изоферментом СYР3А4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента СYР3А4 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение

Аторвастатиниегометаболитывыводятся,главнымобразом,сжелчьюпослепеченочного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно- печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т½) составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаряихналичию.Послеприемавнутрьвмочеобнаруживаетсяменее2%отпринятой дозы препарата.

Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером ОATP1B1 и ОATP1B3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты ОATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка резистентностиракамолочнойжелезы,которыемогутограничиватькишечнуюабсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.

Особые группы пациентов

Пожилыепациенты

Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Сmахпримерно на40 %, AUC примернона30 %),чем увзрослых пациентовмолодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипидемической терапии упожилыхпациентовпосравнениюсобщей популяцией не выявлено.

Дети

В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина-ЛПНП ≥ 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг илитаблеток,покрытыхоболочкойвдозе10мгили20мгодинразвсутки,соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин,быламассатела.Кажущийсяклиренсаторвастатина удетейне отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС.

Недостаточностьфункциипочек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или еговлияниенапоказателилипидногообмена,всвязисэтимизменениедозыупациентовс нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.

Недостаточность функции печени

Концентрация препарат азначительно повышается(Сmахпримернов16раз,AUCпримерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОATP1B1. У пациентов с генетическим полиморфизмомSLCO1B1имеетсярискповышенияэкспозицииаторвастатина,чтоможет привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОATP1B1(SLCO1B1c.521CC)связансповышениемэкспозиции(AUC)аторвастатинав2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521ТТ).

Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов.

Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатин

 ,

^&,Представлено отношение типов терапии(совместное применение препарата вместе с

Аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина),

* При значительном потреблении грейпфрутового сока (≥ 750 мл - 1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 2,5) и/или Сmax(до 1,71),

**Наоснованииобразца,взятогооднократночерез8-16чпослеприема препарата,

⁺Так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

“Дозы саквинавира/ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов

 ,

^&,Представленоотношениетиповтерапии(совместноеприменениепрепаратавместес аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).

Показания к применению

Гиперхолестеринемия

- в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина, ХС- ЛПНП,апо-Витриглицеридовувзрослых,подростковидетейввозрасте10летилистарше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперлипидемию (соответственно тип IIа и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.

- для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейнойгиперхолестеринемиейвкачестведополнениякдругимгиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:

- профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска,

- вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более, чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы.

Беременность.

Период грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста, неимеющие адекватные методы контрацепции.

Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).

Одновременное применение с фузидовой кислотой.

Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

- у пациентов, злоупотребляющих алкоголем,

- у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени,

- у пациентовсналичиемфактороврискаразвитиярабдомиолиза(нарушениефункции почек,гипотиреоз,наследственныемышечныенарушенияупациентаванамнезеиливсемейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь взначительныхколичествах,возрастстарше70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействия с другими лекарственными средствами)).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Аторвастатин противопоказан при беременности.

Женщинырепродуктивноговозраставовремялечениядолжныпользоватьсяадекватными методами контрацепции. Применение препарата противопоказано у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.

Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после воздействия ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию.

Аторвастатин противопоказан в период грудного вскармливания. Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить во избежание риска нежелательных явлений у грудных детей.

Способ применения и дозы

Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от приема пищи.

Перед началом лечения препаратом следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.

При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.

Доза препарата варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом концентрации ХС-ЛПНП, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию.

Максимальная суточная дозапрепаратасоставляет80мг.

В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата необходимо каждые 2-4 неделиконтролироватьконцентрациюлипидовплазмыкровиисоответствующимобразом корректировать дозу препарата.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная(смешанная)гиперлипидемия

Длябольшинствапациентоврекомендуемаядозапрепаратасоставляет10мг1развсутки, терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС- ЛПНП на 18-45 %).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оцениватьактуальностьдозыкаждые4неделисвозможнымповышениемдо40мгвсутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной – 80 мг в сутки, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг в сутки.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП соответствующих современным рекомендациям.

Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии Рекомендуемаяначальнаядоза–10мг1развсутки.Дозаможетбытьувеличенадо80мгв сутки в зависимости от клинического эффекта и переносимости.

Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической терапии.Коррекциядозыдолжнапроводитьсясинтервалами1разв4недели или больше. Недостаточность функции печени

При недостаточности функции печени дозу препарата необходимо снижать, при регулярном контроле активности«печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Недостаточность функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.

Пожилые пациенты

Различий в терапевтической эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентовпосравнениюсобщейпопуляциейнеобнаружено,коррекциидозынетребуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости совместного применения с циклоспорином, телапревиром, комбинацией типранавир/ритонавир или глекапревир/пибрентасвир доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут (см. раздел «Особые указания»).

Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином и и траконазолом.

Побочное действие

Аторвастатин обычно хорошо переносится, побочные реакции, как правило, легкие и проходящие. Побочные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей классификацией: часто - ≥ 1/100 до <, 1/10, нечасто - ≥ 1/1000 до <, 1/100, редко - ≥ 1/10000 до <, 1/1000, очень редко - ≤ 1/10000, частота неизвестна – невозможно оценить на основании имеющихся данных.

Нарушения психики:нечасто–«кошмарные»сновидения,бессонница,частотанеизвестна

– депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль, нечасто – головокружение,парестезия,гипестезия,нарушениевкусовоговосприятия,амнезия,редко

- периферическая нейропатия, частота неизвестна – потеря или снижение памяти. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто – возникновение «пелены»перед глазами, редко – нарушение зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – «шум»в ушах, очень редко – потеря слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – боль в горле, носовое кровотечение, частота неизвестна – единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея, нечасто – рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – гепатит, редко – холестаз, очень редко – вторичная печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – крапивница, кожный зуд, сыпь, алопеция, редко – ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – миалгия, артралгия, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли, нечасто – боль в шее, мышечная слабость, редко – миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия), частота неизвестна – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Нарушениясостороныполовыхоргановимолочнойжелезы:нечасто–импотенцция,очень редко – гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто – недомогание, астеничный синдром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.

Лабораторныеиинструментальныеданные:часто–отклонениеотнормырезультатов

«печеночных» тестов (АСТ и АЛТ), повышение активности сывороточной кретинфосфокиназы (КФК), нечасто – лейкоцитурия, частота неизвестна – повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAl).

Нарушения со стороны иммунной системы: часто –аллергические реакции, очень редко– анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто – гипергликемия, нечасто – гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия, частота неизвестна – сахарный диабет: частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >, 30 кг/м², повышенная концентрация триглецеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко– тромбоцитопения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто–назофарингит.

Дети

Побочные реакции, связанные с приемом препарата, по количеству не отличались от реакций на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависимости от частоты контроля, являлись инфекции.

Передозировка

Специфического антидота для лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать активность КФК. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут)или ингибиторов изофермента СYР3А4/транспортного белка (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств – производных азола) повышается риск миопатии (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы изоферментаСYР3A4

Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом СYР3А4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента СYР3А4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент СYР3А4.

Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента СYР3А4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента СYР3А4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол,кетоконазол,вориконазол,итраконазол,позаконазолиингибиторыпротеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, и др.). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.

Умеренные ингибиторы изофермента СYР3А4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов)иэритромицинаотмечалиповышенныйрискразвитиямиопатии.Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон, и верапамил ингибируют активность изофермента СYР3А4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим, рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента СYР3А4.Контроль следует осуществлять после началатерапии и на фоне изменения дозы ингибитора.

Гемфиброзил/фибраты

На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в том числе, рабдомиолиз, касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует

применятьминимальнуюэффективнуюдозуаторвастатина,атакжеследуетпроводить регулярный контроль состояния пациентов.

Эзетимиб

Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.

Эритромицин/кларитромицин

При одновременном применении аторвастатинаи эритромицина(по500мг4разавсутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента СYР3А4, наблюдалосьповышениеконцентрацииаторвастатинавплазмекрови(см.раздел«Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента СYР3А4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем

Совместноеприменениеаторвастатинавдозе40мгсдилтиаземомвдозе240мг,приводит кувеличениюконцентрацииаторвастатинавплазмекрови(см.раздел«Фармакокинетика»). Циметидин

Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено (см. раздел «Фармакокинетика»).

Итраконазол

Одновременноеприменениеаторвастатинавдозахот20мгдо40мгиитраконазолавдозе200мгприводилокувеличениюзначенияAUCаторвастатина(см.раздел«Фармакокинетика»).

Грейпфрутовый сок

Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент СYР3А4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызватьувеличениеконцентрацииаторвастатинавплазмекрови(см.раздел«Фармакокинетика»).

Ингибиторы транспортного белка

Аторвастатин представляет собой субстрат транспортеров ферментов печени(см.раздел«Фармакокинентика»).

Совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 8,7) (см. раздел «Фармакокинетика»). Циклоспорин является ингибитором транспортного полипептида органических анионов 1B1 (ОАТР1В1), ОАТР1В3, протеина, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы, а также CYP3A4, следовательно, он повышает уровеньвоздействияаторвастатина.Суточнаядозааторвастатинанедолжнапревышать10 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Глекапревирипибрентасвир являются ингибиторами ОАТР1В1,ОАТР1В3,МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина.Суточнаядозааторвастатинанедолжнапревышать10мг(см.раздел

«Способ применения и дозы»).

Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, МЛУ1 и белка резистентностиракамолочнойжелезы,следовательно,ониповышаютуровеньвоздействия аторвастатина. Следует применять с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

ИндукторыизоферментаСYР3А4

Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента СYР3А4 (например, эфавирензом, рифампицином или препаратами Зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента СYР3А4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОATP1B1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако, влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае, если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.

Антациды

Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови (изменение AUC: 0,66), однако степень снижения концентрации ХС-ЛПНП при этом не изменялась.

Феназон

Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.

Колестипол

Приодновременномпримененииколестиполаконцентрацияаторвастатинавплазме крови снижалась (изменение AUC: 0,74), однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.

Дигоксин

Приповторномприемедигоксинаиаторвастатинавдозе10мгравновесныеконцентрации дигоксинавплазмекровинеменялись.Однакоприприменениидигоксинавкомбинациис аторвастатиномвдозе 80мг/сутконцентрациядигоксина увеличивалась(изменение AUC: 1,15). Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.

Азитромицин

При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось повышение концентрации норэтистерона (изменение AUС 1,28) и этинилэстрадиола (изменение AUC 1,19). Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Терфенадин

Приодновременномпримененииаторвастатинаитерфенадинаклиническизначимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг в сутки, приводило к небольшому увеличению протромбинового времени приблизительно на 1,7 с в течение первых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что только в редких случаях отмечали значительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами, и достаточно часто в период терапии, чтобы предотвратитьзначительноеизменениепротромбиновоговремени.Кактолькоотмечаются стабильные цифры протромбинового времени, его контроль можно проводить также, как рекомендуют для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозыаторвастатинаилипрекращениитерапииконтрольпротромбиновоговремениследует

провести потемжепринципам,чтобыли описанывыше.Терапияаторвастатиномнебыла связана с развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не получали лечение антикоагулянтами.

Колхицин

Несмотрянато,чтоисследованияодновременногопримененияколхицинаиаторвастатина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.

Амлодипин

В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых испытуемых, совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг привело к клинически незначимому увеличению концентрации аторвастатина (изменение AUC: 1.18).

Фузидоваякислота

Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых использованиефузидовойкислотысчитаютнеобходимым,лечениестатинамидолжнобыть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительныхслучаях,гденеобходимапродолжительнаясистемнаятерапияфузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.

Другаясопутствующаятерапия

В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено, исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.

Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир, фосампренавир с ритонавиром и нелфинавир), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир,симепревир),кларитромициномиитраконазолом.Следует

соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.

Особые указания

Влияниенапечень

Какиприприменениидругих гиполипидемических средствэтогокласса, приприменении препарата отмечали умеренное повышение (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границейнормы)активности «печеночных»трансаминазАСТиАЛТ.Стойкоеповышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось у0,7 % пациентов, получавших препарат. Частота подобных изменений при применении препарата в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла0,2%,0,2%,0,6%и2,3%,соответственно.Повышениеактивности«печеночных» трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы препарата, временной или полной отмене препарата активность «печеночных» трансаминаз возвращалась к исходному уровню.Большинствопациентовпродолжалиприемпрепаратавсниженнойдозебезкаких- либо клинических последствий.

До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата или после увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует контролировать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности «печеночных» трансаминаз, АЛТ и АСТ следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата (см. раздел «Побочное действие»).

Аторвастатин следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительныеколичестваалкоголя и/илиимеют в анамнезезаболеваниепечени.Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность «печеночных» трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Действиенаскелетныемышцы

У пациентов, получавших аторвастатин, отмечалась миалгия (см. раздел «Побочное действие»). Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК (болеечемв10разпосравнениюсверхнейграницейнормы).Терапиюпрепаратомследует прекратитьвслучаевыраженногоповышенияактивностиКФК,приналичии

подтвержденной миопатии или подозрении на ее развитие. Риск миопатии повышался при одновременном применении лекарственных средств, повышающих системную концентрацию аторвастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Фармакокинетика»). Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом СYР3А4, и/или транспорт лекарственных веществ. Известно, что изофермент СYР3А4 – основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Применяя в сочетании с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указанных средств. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленныхсредств(см.раздел «Способпримененияидозы»).Нерекомендуется одновременное использование аторвастатина и фузидовой кислоты, поэтому во время леченияфузидовойкислотойрекомендованавременнаяотменааторвастатина.Вподобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль активности КФК, хотя такое мониторированиенепозволяетпредотвратитьразвитиетяжелоймиопатии(см.раздел

«Взаимодействиесдругимилекарственнымипрепаратами»).

До началалечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. Контроль активности КФК следует проводить в следующих случаях до начала терапии аторвастатином:

- нарушениефункциипочек,

- гипотиреоз,

- наследственныемышечныенарушенияупациентаванамнезеиливсемейноманамнезе,

- ужеперенесенноетоксическоевлияниеингибиторовГМГ-КоА-редуктазы(статинов)или фибратов на мышечную ткань,

- заболеванияпечениванамнезеи/илипациенты,употребляющиеалкогольвзначительных количествах,

- у пациентов в возрасте старше 70 лет следует оценить необходимость контроля КФК, учитывая то, что уэтих пациентов ужеимеются факторы, предрасполагающиек развитию рабдомиолиза,

- ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такиекаквзаимодействиясдругимилекарственнымисредствами(см.раздел«Взаимодействиесдругимилекарственнымипрепаратами»).

Втакихситуацияхследуетоценитьсоотношениериск/пользаиосуществлятьмедицинское наблюдение за состоянием пациента.

В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), не следует начинать терапию аторвастатином.

При применении препарата, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль за состоянием скелетно-мышечной системы. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно- электролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапию препаратом следует временно прекратить или полностью отменить.

Внимание! Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратитьсякврачуприпоявлениинеобъяснимыхболейилимышечнойслабости,особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Профилактика инсульта посредством активного снижения концентрации холестерина (SPARCL)

В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца,недавноперенесшихинсультилитранзиторнуюишемическуюатаку,наначальном этапе,получавшихаторвастатинвдозе80мг,былаотмеченаболеевысокаячастотаслучаев развитиягеморрагическогоинсульта,посравнениюспациентами,получающимиплацебо. Повышенный риск особенно был заметен у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе в начале исследования. У данной группы пациентов соотношениепольза/рискприприемеаторвастатинавдозе80мгдостаточнонеопределено, всвязисэтимпередначаломтерапииследуеттщательнооценитьвозможныйрискразвития геморрагического инсульта у таких пациентов.

После специального анализа клинического исследования с участием 4731 пациентов без ИБС, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в течение предыдущих 6 месяцев, которым был назначен аторвастатин 80 мг/сут, выявили более высокуючастотугеморрагическихинсультоввгруппеаторвастатина80мгпосравнениюс

группой плацебо (55 в группе аторвастатина против 33 в группе плацебо). Пациенты с геморрагическим инсультом на момент включения в исследование имели более высокий риск для повторного геморрагического инсульта (7 в группе аторвастатина против 2-х в группе плацебо). Однако, у пациентов, получавших аторвастатин 80 мг/сут было меньше инсультов любого типа (265 против 311) и меньше сердечно-сосудистых событий (123 против 204).

Сахарныйдиабет

Некоторыеданныеподтверждают,чтоингибиторыГМГ-КоА-редуктазы(статины),как класс,могутприводитькповышениюконцентрацииглюкозывплазмекрови,ауотдельных пациентовсвысокимрискомразвитиясахарногодиабетаможетразвитьсясостояние гипергликемии, требующее коррекции как при сахарном диабете. Тем не менее, этот риск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) с точки зрения сосудистых рисков, поэтому это не может являться причиной для отмены терапии. Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ >, 30 кг/м² , повышенная концентрация триглицеридов в плазме крови, артериальнаягипертензия),должнынаходитьсяподмедицинскимконтролем,включая контроль биохимических параметров крови, в соответствии с местными рекомендациями. Интерстициальное заболевание легких

НафонетерапиинекоторымиингибиторамиГМГ-КоА-редуктазы(статинами),особеннона фоне длительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболевания легких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае, если у пациента подозревается интерстициальноезаболевание легких, следует отменить терапию аторвастатином.

Эндокриннаяфункция

При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина (HbA1) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы (статины).

Влияниенаспособностьуправлятьтранспортнымисредствами,механизмами

Данных о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрациивниманияибыстротыпсихомоторныхреакций,нет.Однако,учитывая