Эзетимиб табл 10 мг x30
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ИНСТРУКЦИЯ
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ЭЗЕТИМИБ
Регистрационный номер: ЛП-006391
Торговое наименование: Эзетимиб
Международное непатентованное или группировочное наименование: эзетимиб
Лекарственная форма: таблетки
Состав на 1 таблетку:
Действующее вещество: эзетимиб – 10,0 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) – 57,0 мг, целлюлоза
микрокристаллическая (МКЦ-101) – 20,0 мг, кроскармеллоза натрия – 8,0 мг, гипромеллоза
– 2,0 мг, натрия лаурилсульфат – 2,0 мг, магния стеарат – 1,0 мг.
Описание: круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с риской.
Фармакотерапевтическая группа: гиполипидемическое средство - ингибитор абсорбции
холестерина
Код ATX: C10AX09
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые
селективно ингибируют абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стеролов
в кишечнике.
Фармакокинетика
Механизм действия
Препарат эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от
механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов
2
ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных
станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортерный белок (NiemannPick Cl-Like 1, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и
фитостеролов.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию
ХС, что приводит к уменьшению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего
снижаются запасы ХС в печени и усиливается выведение ХС из крови. Эзетимиб не
усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не
ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов).
В клиническом исследовании, в которое были включены пациенты с
гиперхолестеринемией, эзетимиб снижал абсорбцию ХС в кишечнике на 54% по сравнению
с плацебо. Ингибируя абсорбцию ХС в кишечнике, эзетимиб снижает поступление ХС в
печень. Статины снижают синтез ХС в печени. При одновременном применении препараты
этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации ХС. Эзетимиб,
принимаемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего холестерина
(ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В
(апо-В), холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС не-ЛПВП, рассчитывается
как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС ЛПВП) и триглицеридов
(ТГ), а также повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС
ЛПВП) в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем
эзетимиб или статин, принимаемые в монотерапии. Одновременное применение эзетимиба
с фенофибратом снижает концентрацию ОХС, ХС ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС не-ЛПВП, а также
повышает концентрацию ХС ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной
гиперхолестеринемией.
Клинические исследования показали, что повышенные концентрации ОХ, ХС ЛПНП и апоВ (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме
того, сниженная концентрация ХС ЛПВП также ассоциируется с развитием атеросклероза.
Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая
заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХС и ХС
ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины
богатые ХС и ТГ, включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП),
липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут
способствовать развитию атеросклероза.
Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС
была проведена серия доклинических исследований.
3
Эзетимиб ингибировал всасывание [14С]-холестерина и не оказывал влияния на всасывание
ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и жирорастворимых
витаминов A и D.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в
тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный
глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax)
эзетимиб-глюкуронида отмечается через 1-2 часа, эзетимиба - через 4-12 часов. Абсолютная
биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество
практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для
приготовления растворов для инъекций. Прием пищи (с низким или высоким содержанием
жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг.
Препарат можно применять независимо от времени приема пищи.
Распределение
Эзетемиб и эзетимиба-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7% и 88-92%,
соответственно.
Метаболизм
Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем
конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы), с последующим выделением с желчью. Эзетимиб
минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимибглюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20%
и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимибглюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции.
Период полувыведения (Т1/2) для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.
Выведение
После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазме крови было обнаружено 93%
суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных
продуктов. Примерно 78% и 11% соответственно принятых радиоактивных продуктов было
выведено через кишечник и почки в течение 10 дней. Через 48 часов радиоактивных продуктов в
плазме крови обнаружено не было.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Дети и подростки
Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых.
Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют.
4
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови
примерно в 2 раза выше, чем у молодых пациентов (от 18 до 45 лет). Степень снижения
концентрации ХС ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у пожилых и молодых пациентов,
получавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение площади под кривой
«концентрация-время» (AUC) суммарного эзетимиба было в 1,7 раз больше у пациентов с
легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у
здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг в
день у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале
Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и
14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами.
Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не
требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба
неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью
печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Пациенты с почечной недостаточностью
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями
функции почек (n=8, клиренс креатинина (КК) не более 30 мл/мин/1,73 м2
), значение AUC
суммарного эзетимиба увеличилась примерно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми
добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов
с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется. У пациента после
трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин,
значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз.
Пол
Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше (менее 20%) у женщин,
чем у мужчин. Степень снижения ХС ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин
и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому для пациентов мужского или женского пола
подбор дозы препарата не требуется.
Показания к применению
Первичная гиперхолестеринемия
Эзетимиб в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в
монотерапии в дополнение к диете показан для снижения повышенной концентрации ОХС,
5
ХС ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС не-ЛПВП, а также для повышения концентрации ХС ЛПВП у
взрослых и подростков (10-17 лет) с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной)
гиперхолестеринемией.
Эзетимиб в комбинации с фенофибратом в дополнение к диете показан для снижения
повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, апо-В и ХС не-ЛПВП у пациентов со
смешанной гиперхолестеринемией (см. «Способ применения и дозы»).
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Эзетимиб принимаемый в комбинации со статинами, показан для снижения риска развития
сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт
миокарда, нефатальный инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или
при потребности проведения реваскуляризации) у пациентов с ишемической болезнью
сердца (ИБС).
Профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической
болезнью почек
Эзетимиб принимаемый в комбинации с симвастатином, показан для снижения риска
развития серьезных сердечно-сосудистых событий (нефатальный инфаркт миокарда или
сердечная смерть, инсульт или любая процедура реваскуляризации) у пациентов с
хронической болезнью почек.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Эзетимиб в комбинации со статином показан для снижения повышенной концентрации
ОХС и ХС ЛПНП у взрослых и подростков (10-17 лет) с гомозиготной семейной
гиперхолестеринемией. Пациенты могут также получать вспомогательное лечение
(например, ЛПНП-аферез).
Противопоказания
• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
• При назначении эзетимиба одновременно со статином или фенофибратом
необходимо следовать инструкции по применению дополнительно назначенных
препаратов.
• Эзетимиб не рекомендуется пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной
недостаточности (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью — см. разделы
«Фармакологические свойства», «Фармакокинетика у отдельных групп пациентов»,
«Способ применения и дозы»).
• Детский возраст до 6 лет.
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная
6
мальабсорбция.
С осторожностью
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эзетимиба с фибратами,
циклоспорином и непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион).
Пациенты, одновременно принимающие препарат Эзетимиб и фенофибрат, должны знать
о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных
неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и
постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с
ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастатином тератогенных эффектов
не наблюдалось. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой
наблюдались дефекты развития скелета у плода. Клинических данных по применению
эзетимиба при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при
назначении препарата беременным женщинам. В случае наступления беременности прием
эзетимиба должен быть прекращен. При одновременном применении препарата Эзетимиб
и статина необходимо следовать инструкции по применению данного статина.
В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с молоком. Данных о
выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В связи с этим эзетимиб не
рекомендуется применять в период грудного вскармливания, в случае если потенциальная
польза не превышает потенциальный риск для ребенка. Если применение препарата
необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью.
Способ применения и дозы
Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей
диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом
Эзетимиб.
Применение у пациентов с первичной гиперхолестеринемией
Препарат принимают внутрь, в любое время суток, независимо от времени приема пищи.
Рекомендуемая доза препарата в монотерапии или в комбинации со статином или
фенофибратом составляет 10 мг 1 раз в сутки. Доза фенофибрата не должна превышать 160
мг 1 раз в сутки при одновременном применении с препаратом Эзетимиб.
Применение у пациентов с ишемической болезнью сердца
7
Комбинированная терапия со статинами
Для дополнительного снижения сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС
эзетимиб 10 мг может применяться со статинами с доказанным эффектом по снижению
риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Применение у пациентов с нарушением функции почек/хронической болезнью почек
Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется (см.
«Фармакологические свойства», «Фармакокинетика у отдельных групп пациентов»).
Комбинированная терапия с симвастатином
Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой
фильтрации (СКФ) не менее 60 мл/мин/1,73 м2
) подбор дозы эзетимиба или симвастатина
не требуется. Пациентам с нарушением функции почек и СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2
эзетимиб назначается в дозе 10 мг и симвастатин в дозе 20 мг 1 раз в сутки вечером.
У данных пациентов применение симвастатина в более высокой дозе должно тщательно
контролироваться (см. «Фармакологические свойства», «Фармакокинетика у отдельных
групп пациентов»).
Применение у пожилых пациентов
Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется (см. «Фармакологические
свойства», «Фармакокинетика у отдельных групп пациентов»).
Применение препарата у детей и подростков
Для детей и подростков от 6 лет коррекция дозы препарата не требуется (см.
«Фармакологические свойства», «Фармакокинетика у отдельных групп пациентов»).
Применение эзетимиба у детей в возрасте до 6 лет не рекомендовано по причине отсутствия
данных по безопасности и эффективности в данной возрастной группе.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале ЧайлдПью) подбор дозы препарата не требуется. Не рекомендуется применение препарата
пациентам с умеренным (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелым (более 9 баллов по
шкале Чайлд-Пью) нарушением функций печени (см. «Фармакологические свойства»,
«Фармакокинетика у отдельных групп пациентов», «Особые указания»).
При комбинированной терапии с секвестрантами желчных кислот
Эзетимиб следует принимать в дозе 10 мг 1 раз в сутки по меньшей мере за 2 часа до или
через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.
Побочное действие
В клинических исследованиях эзетимиб в дозе 10 мг в сутки в монотерапии или в
8
комбинации со статином или фенофибратом показал хорошую переносимость.
Нежелательные реакции обычно были легкими и преходящими. Общая частота
нежелательных реакций и частота случаев отмены лечения в связи с нежелательными
эффектами при приеме эзетимиба были сопоставимы с данными показателями при приеме
плацебо.
Следующие частые (>, 1/100 и <,1/10) или нечастые (>, 1/1000 и <,1/100) нежелательные
реакции наблюдались при приеме эзетимиба в монотерапии с частотой, превышающей
аналогичную частоту при приеме плацебо, или при одновременном приеме препарата
эзетимиба со статином с частотой, превышающей аналогичную частоту при приеме статина
в монотерапии.
При приеме препарата эзетимиба в монотерапии
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Нечастые: снижение аппетита.
Нарушения со стороны сосудов:
Нечастые: «приливы» крови к коже лица, повышение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечастые: кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Частые: боль в животе, диарея, метеоризм.
Нечастые: диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Нечастые: артралгия, мышечные спазмы, боль в шее.
Общие расстройства:
Частые: утомляемость.
Нечастые: боль в груди, боль.
Лабораторные и инструментальные данные:
Нечастые: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности креатининфосфокиназы (КФК) сыворотки
крови, повышение активности гамма-глютамилтрансферазы, нарушение показателей функции печени.
При приеме препарата эзетимиба одновременно со статином
Нарушения со стороны нервной системы:
Частые: головная боль.
Нечастые: парестезия.
9
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Нечастые: сухость слизистой оболочки рта, гастрит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечастые: кожный зуд, кожная сыпь, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Частые: миалгия.
Нечастые: боль в спине, мышечная слабость, боль в конечности.
Общие расстройства:
Нечастые: астения, периферические отеки.
Лабораторные и инструментальные данные:
Частые: повышение активности АЛТ и/или ACT.
При приеме препарата эзетимиба одновременно с фенофибратом
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Частые: боль в животе.
В клиническом исследовании с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией
частота последовательных клинически значимых повышений (более чем в 3 раза выше
верхней границы нормы (ВГН)) активности «печеночных» трансаминаз сыворотки крови
составила 4,5 % в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 2,7 % в
группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с фенофибратом. Частота
холецистэктомии составила 0,6 % в группе пациентов, принимавших фенофибрат в
монотерапии, и 1,7% в группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с
фенофибратом (см. «Особые указания»). Не наблюдалось повышения активности КФК
(более чем в 10 раз выше ВГН) ни в одной из групп лечения в данном исследовании.
Пациенты с ишемической болезнью сердца
В клиническом исследовании пациенты с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе
40 мг + 10 мг или симвастатин в дозе 40 мг. Профиль безопасности препаратов в двух группах был сходным за весь период наблюдения (медиана длительности наблюдения составила
6 лет). Частота прекращения приема препарата из-за нежелательных явлений составила 10,6
% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 10,1 % в группе пациентов,
принимавших симвастатин. Частота развития миопатии составила 0,2 % в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,1 % в группе пациентов, принимавших
симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше
ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше
10
ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0,1 % в группе пациентов, принимавших
симвастатин + эзетимиб, и 0,2 % в группе пациентов, принимавших симвастатин, где
рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль,
сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с
признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями
активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или
активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек. Частота
последовательных повышений активности «печеночных» трансаминаз (не менее чем в 3
раза выше ВГН) была 2,5% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и
2,3% в группе пациентов, принимавших симвастатин (см. «Особые указания»).
Нежелательные явления со стороны желчного пузыря наблюдались у 3,1 % пациентов,
принимавших симвастатин + эзетимиб и 3,5% пациентов, принимавших симвастатин.
Частота госпитализации с холецистэктомией была 1,5 % в обеих группах. Рак (определялся
как любое новое злокачественное новообразование) диагностировался в течение
исследования у 9,4 % пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 9,5 % пациентов,
принимавших симвастатин.
Пациенты с хронической болезнью почек
В клиническом исследовании кардио- и нефропротективного действия с участием
пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с
фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз в сутки, и
пациентов, принимавших плацебо, профили безопасности были сопоставимы в течение
всего периода наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 4,9 года). В
данном клиническом исследовании регистрировались только серьезные нежелательные
явления и прекращение приема препарата по причине развития нежелательных явлений.
Частота прекращения приема препарата была сопоставима в обеих группах (10,4% в группе
пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами
эзетимиба и симвастатина, и 9,8 % в группе пациентов, принимавших плацебо). Частота
развития миопатии/рабдомиолиза составила 0,2 % в группе пациентов, принимавших
комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 0,1%
в группе пациентов, принимавших плацебо. Последовательные повышения активности
«печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГН) наблюдалось у 0,7 % пациентов,
принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и
симвастатина, и у 0,6 % пациентов, принимавших плацебо. В данном клиническом
исследовании не наблюдалось статистически достоверного увеличения частоты таких
нежелательных явлений, как злокачественные новообразования (9,4 % в группе пациентов,
11
принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и
симвастатина, и 9,5 % в группе пациентов, принимавших плацебо), гепатит,
холецистэктомия или осложнения желчнокаменной болезни или панкреатита.
Дети и подростки от 6 до 17 лет
В клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной
семейной или не семейной гиперхолестеринемией профиль безопасности и переносимости
эзетимиба был сопоставим с профилем у взрослых пациентов, получавших эзетимиб.
В клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной
семейной гиперхолестеринемией, принимавших комбинированную терапию эзетимибом и
симвастатином, профиль безопасности и переносимости был сопоставим с профилем
безопасности у взрослых пациентов, получавших комбинированное лечение эзетимибом и
симвастатином.
Лабораторные показатели
В клинических исследованиях частота последовательных клинически значимых
повышений активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови (активность АЛТ
и/или ACT в 3 или более раз превышающая ВГН) была сопоставима при применении
эзетимиба в монотерапии (0,5 %) и при приеме плацебо (0,3 %). При изучении безопасности
комбинированной терапии частота клинически значимого повышения активности
«печеночных» трансаминаз в сыворотке крови составила 1,3 % у пациентов, принимавших
эзетимиб одновременно со статином, и 0,4 % у пациентов, принимавших статин в
монотерапии. Повышение активности трансаминаз в сыворотке крови обычно протекало
бессимптомно, не сопровождалось развитием холестаза и возвращалось на исходный
уровень как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.
Частота возникновения клинически значимого повышения активности КФК (в 10 и более
раз выше ВГН) у пациентов, принимавших эзетимиб в монотерапии, была схожей с данным
показателем у пациентов, принимавших плацебо или статин в монотерапии.
Пострегистрационные наблюдения
При применении эзетимиба в пострегистрационном периоде сообщалось о следующих
нежелательных реакциях без указания причинно-следственной связи.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая
анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу
Нарушения со стороны психики: депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, парестезия.
12
Нарушения со стороны пищеварительной системы: панкреатит, запор.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холелитиаз, холецистит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: мультиформная эритема.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия,
миопатия/рабдомиолиз.
Общие расстройства: астения.
Передозировка
Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не
сопровождалось возникновением нежелательных явлений, а в случае их возникновения
нежелательные явления не были серьезными.
В клинических исследованиях, в которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам
в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней, 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе
40 мг/сут в течение 56 дней или 27 пациентам с гомозиготной ситостеролемией в дозе 40
мг/сут в течение 26 недель, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.
В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую
терапию.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты
цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных средств (ЛС). Между
эзетимибом и ЛС, метаболизирующимися под действием изоферментов CYP1A2, CYP2D6,
CYP2C8/9 и CYP3A4 цитохрома Р450 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимых
фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.
Эзетимиб при одновременном приеме не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона,
декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и
левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама. Одновременный прием
циметидина с эзетимибом не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба.
Антациды: одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но
не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не
рассматривается как клинически значимое.
Колестирамин: одновременный прием колестирамина уменьшает среднее значение AUC
суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) приблизительно на 55%. Эффект
дополнительного снижения концентрации ХС ЛПНП за счет одновременного применения
13
эзетимиба и колестирамина может быть уменьшен данным взаимодействием.
Циклоспорин: у пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК более 50 мл/мин,
получавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг
приводил к увеличению AUC суммарного эзетимиба в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз),
по сравнению с данным показателем у здоровых добровольцев. У одного пациента после
трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью (КК 13,2 мл/мин/1,73 м2
),
получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, отмечалось 12-кратное
увеличение концентрации суммарного эзетимиба в сравнении с контрольной группой. В
перекрестном исследовании с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев,
получавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг/сут одновременно с циклоспорином в
дозе 100 мг/сут на 7-й день было выявлено увеличение AUC циклоспорина в среднем на
15% (от снижения на 10% до увеличения на 51%) в сравнении с данным показателем у
здоровых добровольцев, принявших циклоспорин однократно в дозе 100 мг в монотерапии
(см. «С осторожностью»).
Фибраты: безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с
фенофибратом были оценены в клинических исследования (см. «Побочное действие»).
Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с другими фибратами
не изучены. Фибраты могут повышать выделение ХС с желчью, что может привести к
желчнокаменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал
концентрацию ХС в желчи. Хотя значение этих данных для человека пока неизвестно,
одновременное применение эзетимиба с фибратами (за исключением фенофибрата) до
получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не
рекомендуется. Одновременный прием эзетимиба и фенофибрата или гемфиброзила
повышает концентрацию суммарного эзетимиба приблизительно в 1,5 и 1,7 раза
соответственно, однако эти повышения не рассматриваются как клинически значимые.
Статины: при одновременном приеме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином,
правастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимых
фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.
Непрямые антикоагулянты: одновременное применение эзетимиба в дозе 10 мг 1 раз в
сутки и варфарина не оказывало значимого влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев. В
пострегистрационном периоде были получены сообщения об увеличении Международного
Нормализованного Отношения (МНО) у пациентов, принимавших одновременно эзетимиб
14
с варфарином или флуиндионом. Данные пациенты также принимали другие
лекарственные средства (см. «Особые указания»).
Особые указания
Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей
диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом
Эзетимиб.
Если препарат Эзетимиб назначается в комбинации со статином или фенофибратом,
следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению
дополнительного препарата.
Ферменты печени
В клинических исследованиях с одновременным применением эзетимиба и статина у
пациентов наблюдались последовательные повышения активности «печеночных»
трансаминаз (в 3 раза выше ВГН). Если эзетимиб назначается в комбинации со статином,
контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с
рекомендациями для данного статина (см. раздел «Побочное действие»).
В клиническом исследовании пациенты с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе
40 мг + 10 мг ежедневно или симвастатин в дозе 40 мг ежедневно (медиана длительности
наблюдения составила 6 лет). Частота последовательных повышений активности
«печеночных» трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) была 2,5 % в группе
пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2,3 % в группе пациентов,
принимавших симвастатин (см. «Побочное действие»).
В клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота
последовательных повышений активности «печеночных» трансаминаз (в 3 и более раз
выше ВГН) составила 0,7 % в группе пациентов, принимавших комбинированный
гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и
симвастатина (20 мг) 1 раз в сутки, и 0,6 % в группе пациентов, принимавших плацебо (см.
«Побочное действие»).
Скелетная мускулатура
В клинических исследованиях частота возникновения миопатии пли рабдомиолиза,
связанных с применением эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с
соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапии статином), однако
миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и
других липидснижающих средств. В клинических исследованиях частота повышения
активности КФК, более чем в 10 раз превышающая ВГН, составила 0,2% в группе эзетимиба
15
в сравнении с 0,1% в группе плацебо, и 0,1% в группе одновременного применения
эзетимиба со статином в сравнении с 0,4% в группе монотерапии статином (см. раздел
«Побочное действие»).
До начала лечения препаратом Эзетимиб врач должен предупредить пациента о риске
развития миопатии и рабдомиолиза и о том, что пациент должен сообщать врачу о любых
необъяснимых мышечных болях, болезненности и слабости.
В пострегистрационном периоде применения эзетимиба были получены сообщения о
случаях развития миопатии и рабдомиолиза независимо от причины их развития.
Большинство пациентов, у которых развивался рабдомиолиз, принимали статины до начала
приема эзетимиба. Тем не менее, очень редко сообщалось о развитии рабдомиолиза при
применении эзетимиба в монотерапии и при одновременном применении эзетимиба и
лекарственных препаратов, применение которых, как известно, ассоциировано с
повышенным риском развития рабдомиолиза.
Все пациенты, которым назначается эзетимиб, должны быть предупреждены о риске
развития миопатии и рабдомиолиза и должны сообщать врачу о любых необъяснимых
мышечных болях, болезненности или слабости. Если миопатия диагностирована или
подозревается, применение эзетимиба и любого статина, принимаемого одновременно с
эзетимибом, должно быть немедленно прекращено. Наличие данных симптомов и
повышение активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) указывает на развитие
миопатии.
В клиническом исследовании пациенты с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе
40 мг + 10 мг ежедневно или симвастатин в дозе 40 мг ежедневно (медиана длительности
наблюдения составила 6 лет). Частота развития миопатии составила 0,2 % в группе
пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,1 % в группе пациентов,
принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная
слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее
чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5
до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0,1 % в группе пациентов,
принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,2 % в группе пациентов, принимавших
симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или
мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз
выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными
повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции
почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции
почек (см. «Побочное действие»).
16
В клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота
развития миопатии/рабдомиолиза составила 0,2 % в группе пациентов, принимавших
комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10
мг) и симвастатина (20 мг) ежедневно, и 0,1 % в группе пациентов, принимавших плацебо
(см. «Побочное действие»).
Дети от 6 до 17 лет
Безопасность и эффективность эзетимиба у детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной
семейной или не семейной гиперхолестеринемией были изучены в клиническом
исследовании длительностью 12 недель. Профиль побочных явлений у детей, получавших
препарат эзетимиба, был сопоставим с профилем побочных явлений у взрослых пациентов,
получавших препарат эзетимиба. В данном клиническом исследовании не наблюдалось
явного воздействия на рост или половое созревание мальчиков или девочек. Однако
воздействия эзетимиба на рост и половое созревание не были изучены при лечении
длительностью более 12 недель (см. «Способ применения и дозы», «Побочное действие»).
Безопасность и эффективность эзетимиба, принимаемого одновременно с симвастатином,
у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были
изучены в клиническом исследовании у мальчиков-подростков и девочек, которые были
как минимум один год после менархе. Профиль побочных явлений у подростков,
получавших эзетимиб и до 40 мг/сут симвастатин, был сопоставим с профилем побочных
явлений у взрослых пациентов, получавших эзетимиб и симвастатин. В данном
клиническом исследовании не наблюдалось явного воздействия на рост или половое
созревание у мальчиков или девочек подростков, или какого-либо влияния на
продолжительность менструального цикла у девочек (см. «Способ применения и дозы»,
«Побочное действие»).
Печеночная недостаточность
Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны,
эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной
недостаточности (см. «Фармакологические свойства», «Фармакокинетика у отдельных
групп пациентов», «Противопоказания»).
Фибраты
Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фибратами (за
исключением фенофибрата) не установлена. Одновременное применение эзетимиба с
фибратами (за исключением фенофибрата) не рекомендуется (см. «Взаимодействие с
другими лекарственными препаратами»).
Фенофибрат
17
Пациенты, принимающие фенофибрат одновременно с препаратом эзетимиба, должны
быть предупреждены о возможном риске возникновения желчнокаменной болезни и
заболеваний желчного пузыря. Если врач предполагает возможное развитие указанных
выше заболеваний у пациента, необходимо провести исследования желчного пузыря и
назначить альтернативную липидснижающую терапию (см. «Побочное действие» и
инструкцию по применению фенофибрата).
Циклоспорин
При назначении эзетимиба пациентам, принимающим циклоспорин, следует соблюдать
меры предосторожности. Необходим регулярный контроль концентрации циклоспорина в
плазме крови при одновременном применении эзетимиба и циклоспорина (см. «С
осторожностью», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Непрямые антикоагулянты
При одновременном применении эзетимиба с непрямыми антикоагулянтами, включая
варфарин или флуиндион, необходимо контролировать значения показателя МНО (см.
«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять
транспортными средствами и работать с механизмами, однако, некоторые нежелательные
эффекты, наблюдавшиеся при приеме эзетимиба, могут влиять на способность некоторых
пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. раздел
«Побочное действие»).
Форма выпуска
Таблетки, 10 мг.
По 7, 10, или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной
и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 7, 10, 14, 20, 30, 40, 50 или 100 таблеток в банки из полиэтилентерефталата для
лекарственных средств или полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные
крышками из полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия или
крышками полипропиленовыми с системой «нажать-повернуть» или крышками из
полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия.
Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по
применению помещают в картонную упаковку (пачку).
18
Условия хранения
При температуре не выше 25 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Держатель регистрационного удостоверения: ООО «Атолл»,
Россия, 445351, Самарская обл., г. Жигулевск, ул. Гидростроителей, д. 6.
Производитель: ООО «Озон»
Россия, 445351, Самарская обл., г. Жигулевск, ул. Гидростроителей, д. 6.
Организация, принимающая претензии: ООО «Озон»
Россия, 445351, Самарская обл., г. Жигулевск, ул. Гидростроителей, д. 6.
Тел.: +79874599991, +79874599992
E-mail:ozon@ozon-pharm.ru
